Cukrūs sukuria smegenis: neuronų glikokalikso vaidmuo nulemiant besivystančių tinkle architektūrą
ERC Consolidator Grant (ERC-2024-COG-GLYCOCIRC), 2025-2030
Pastaruoju metu neuronų glikokaliksas pripažįstamas kaip aktyvus veiksnys, prisidedantis susidarant neuronų sinapsėms, valdant neuronų sužadinamumą, bei pertvarkant smegenų tinklus tiek neuronams autonomiškais, tiek nuo mikroglijos priklausomais mechanizmais. Ypač svarbios glikanų struktūras užbaigiančios sialo rūgštys, išsidėstančios glikobaltymų ir glikolipidų grandinių galuose ant neuronų paviršiaus. Jos būtinos tinkamam smegenų vystymuisi ir funkcijai. Svarbu, kad beveik penktadalis genų, koduojančių sialo rūgščių metabolinius kelius, turi tik žmogui būdingus pokyčius, o sutrikęs neuronų sialilinimas ir desialilinimas nustatomas įvairių neurovystymosi ir neuropsichiatrinių būklių atvejais. Todėl šiame projekte tyrinėjame kritinę neuronų glikokalikso ir ypač jo komponento sialo rūgšties vaidmenį formuojantis unikalioms žmogaus smegenims. Šį sudėtingą mokslinį klausimą tiriame suliedami savo patirtį biochemijos ir neuromokslų srityse, siekdami atskleisti smegenų sialomo vaidmenį per evoliucinę perspektyvą.
 |
Adenovirusų dizainas ląstelėms atrankiam genomo redagavimo įrankių pristatymui
Horizon Europe Hop-On Facility (HORIZON-WIDERA-2023-ACCESS-06-01-iAds Hop-On), 2025-2027
CRISPR/Cas sistemų atradimas sukūrė naujas galimybes žmogaus ligų gydymui genomo lygmenyje, įskaitant neuropatologijas, sukuriančioms didelę ir vis augančią naštą mūsų visuomenei. Tačiau genų redagavimo terapijų žmogaus ligoms pažanga atsilieka nuo reikiamų molekulinių įrankių vystymo, iš dalies dėl tinkamų vektorių CRISPR/Cas sistemų in vivo pristatymui trūkumo. Tikslingai sukurtų adenovirusinių vektorių vystymas atveria naujas galimybes priešakinių genomo redagavimo įrankių pristatymui į reikiamus audinius, siekiant ištaisyti ligas sukeliančias mutacijas. Prisijungę prie iAds konsorciumo, vystome kliniškai reikšmingas iAds vektorių vertinimo platformas, naudodami žmogaus audinius ir pernešdami vektoriais genų redagavimo įrankius, skirtus širdies ir smegenų ląstelėms.
 |
Ankstyvojo metabolinio programavimo poveikis pagumburiui, sukeliantis valgymo sutrikimus
ERA-NET NEURON jungtinis tarpvalstybinis kvietimas “Dvikryptės kūno ir smegenų sąveikos” (2024), finansuojama Lietuvos mokslų tarybos 2025-2028
Valgymo sutrikimai yra neuropsichiatriniai susirgimai, kuriems būdingi sunkūs ir nuolatiniai valgymo elgesio sutrikimai bei susijusios slegiančios mintys ir emocijos. Nepaisant didelės jų individualios ir socialinės bei ekonominės naštos, valgymo sutrikimų etiologija vis dar nėra iki galo suprantama, o tinkamų intervencijų trūksta. Valgymo sutrikimų riziką padidina smegenų vystymosi pokyčiai prenataliniu ir perinataliniu laikotarpiu dėl nepalankių motinos veiksnių, tokių kaip nesveika motinos mityba ir nutukimas. Motinos dieta, kurioje gausu riebalų, ypač neigiamai veikia pagumburį – smegenų sritį, atsakingą už maitinimosi kontrolę. Todėl siekiame nustatyti, kaip motinos medžiagų apykaitos programavimas perinataliniu laikotarpiu sutrikdo mikroglijos ir neuronų sąveiką pagumburyje, padidindamas valgymo sutrikimų riziką palikuonims. Taikome tiek žvalgomuosius, tiek hipotezėmis pagrįstus tyrimus, naudodami įvairius modelius: iš žmogaus indukuotų pluripotentinių ląstelių gautus pagumburio tipo neuronus ir mikroglijoa ląsteles, smegenų organotipines kultūras, vaisinių muselių ir pelių modelius. Gyvūnų modeliuose gautus rezultatus transliaciniu būdu patvirtiname tirdami lipidus ir nekoduojančias RNR motinos pieno mėginiuose. Kartu šis tarpdisciplininis konsorciumas siekia nustatyti molekulinius ir ląstelinius valgymo sutrikimų vystymosi mechanizmus, prisidėti prie jų etiologijos supratimo ir pasiūlyti galimus rizikos mažinimo intervencijų taikinius bei jų taikymo laiką.
https://www.neuron-eranet.eu/projects/EMPATHY/
 |
 |
Glikanų vaidmuo tarpląstelinėms sąveikoms besivystančiose smegenyse
Lietuvos mokslų tarybos konkursinė doktorantūra, 2025-2029
Neuronų paviršiaus glikanai pastaruoju metu pripažįstami kaip aktyvus veiksnys, lemiantis neuronų sinapsių formavimąsi ir jų sužadinamumą bei smegenų tinklų pertvarką tiek neuronų autonominiais, tiek nuo glijos priklausomais mechanizmais. Glikanų sudaromos struktūros, vadinamos perineuroniniais tinklais, yra kritinis komponentas neuronų tinklo konsolidavimui ir plastiškumui. Tačiau nepaisant pripažįstamos glikanų svarbos žinduolių, o ypač žmonių smegenų vystymuisi, šiuo metu vis dar trūksta gilių biocheminių ir ląstelės biologijos žinių apie glikokalikso dinamiką ir sąveikas. Pastarųjų metų technologinis glikanų tyrimų proveržis suteikia galimybes atlikti didelio našumo glikomikos tyrimus, galinčius atskleisti detalius kintančio neuronų glikokalikso struktūros ir funkcijos sąryšius. Šis tarpdisciplininis doktorantūros projektas derina neurobiologinius ir glikomikos metodus, susiejančius glikozilinimo formas su neuronų tinklo savybėmis. Dauguma glikozilinimo sutrikimų yra lydimi neurovystymos ir neurodegeneracinių patologijų, todėl glikanų vaidmens ir dinamikos smegenyse ištyrimas turės neabejotiną klinikinę reikšmę. Glikozilinimo biožymenys turi diagnostinę ir prognostinę vertę, o paviršiniai neuronų glikanai yra terapeutiniai modernios biomedicinos taikiniai. Todėl šis doktorantūros projektas reikšmingai prisidės tiek prie fundamentinio glikanų funkcijos smegenyse supratimo, tiek prie naujų personalizuotos ir tikslinės medicinos taikymų kūrimo.
| |
Ankstyvoji intervencija su mTOR inhibitoriais gydyti tuberozinės sklerozės komplekso neuropsichiatriniams simptomams: vystymosi langų nustatymas
DAINA3 Lenkijos-Lietuvos Iniciatyva, finansuojama Nacionalinio mokslų centro (NCN) ir Lietuvos mokslų tarybos (LMT), 2025-2028
Tuberozinės sklerozės kompleksas (TSK) yra daugiasisteminė genetinė liga, kuriai būdingas gerybinių navikų augimas, labiausiai pažeidžiantis centrinę nervų sistemą, inkstus ir odą. Neuropsichiatriniai simptomai, įskaitant epilepsiją, sulėtėjusį vystymąsi, kognityvinius sutrikimus ir elgesio problemas, kelia didelių iššūkių pacientų gyvenimo kokybei. Dabartiniai gydymo metodai, nors ir vertingi, daugiausia yra simptominiai ir neveiksmingi siekiant ilgalaikių gydymo rezultatų. Pastarųjų metų tyrimuose nustatyta, kad alosteriniai mTORC1 inhibitoriai, tokie kaip everolimuzas, gali būti taikomi TSK. Tačiau jų veiksmingumas gydant neuropsichiatrines pasekmes išlieka ribotas, galimai dėl taikymo, pradedamo jau pasibaigus kritiniams vystymosi laikotarpiams. Todėl, siekiant maksimaliai padidinti jų terapinę naudą, būtina nustatyti optimalius intervencinius langus. Šiame išsamiame tyrime siekiame nustatyti vystymosi laikotarpius, per kuriuos ankstyva intervencija mTOR inhibitoriais veiksmingai palengvina neuropsichiatrinius TSK simptomus. Naudodami pelių modelius, vertiname su besivystančių sinapsių funkcija susijusių genų raiškos pokyčius, tam kad tiksliai nustatytume molekulinių pokyčių pradžią. Tuomet galėsime ištirti, ar ankstyvas everolimuzo vartojimas šiuo kritiniu laikotarpiu atstato sutrikdytą genų raišką. Šių tyrimų rezultatai bus naudingi informuojant klinikinę praktiką, pabrėžiant ankstyvos TSK diagnostikos ir intervencijos svarbą.
| |
Aplinkos-plastiškumo-elgsenos sąveikos neurobiologiniai mechanizmai
ERA-NET NEURON jungtinis tarpvalstybinis kvietimas “Psichinės sveikatos atsparumas ir pažeidžiamumas” (2023), finansuojama Lietuvos mokslų tarybos, 2024-2027
Psichikos sveikatos sutrikimai yra viena iš svarbiausių sveikatos problemų visame pasaulyje. Kadangi sutrikimų atsiradimui ir progresavimui didelę įtaką daro kontekstiniai veiksniai, manome, kad plastiškumas yra pagrindinis tiek atsparumo, tiek pažeidžiamumo mechanizmas, priklausantis nuo aplinkos konteksto. Keliame hipotezę, kad būtent aplinkos savybės lemia, ar smegenų tinklai yra orientuojami į atsparumą, ar į pažeidžiamumą, o plastiškumo būsenos nulemia, ar šie aplinkos padariniai taps nuolatiniais. „EnviroMood“ projekte naudojamas retransliacijos metodus, kuriais siekiame išsiaiškinti aplinkos, plastiškumo ir elgesio sąveiką ir jos pagrindinius mechanizmus. Pirmiausia atliekame koncepcijos įrodymo tyrimą su žmonėmis, siekdami ištirti, kaip teigiamo ir neigiamo valentingumo intervencijos keičia nuotaiką, priklausomai nuo plastiškumo būsenos. Tada hipotezę retransliuojame į graužikų gyvūnų modelius, kad įvertintume pelių pažeidžiamumą bei atsparumą pelių elgsenoje esant skirtingoms aplinkos sąlygoms ir taikant plastiškumą keičiančias terapijas. Be to, vertiname plastiškumo vaistų poveikį AMPAR raiškai, dendritų spygliukų ir tinklo plastiškumui bei naudojame elgsenos ir ex vivo tyrimus, kad nustatytume TrkB signalinių kelių, migdolinio kūno ir mikroglijos vaidmenį. Gilesnis aplinkos, plastiškumo ir elgesio sąveikos supratimas yra kritiškai svarbus kuriant novatoriškas intervencijas, skirtas psichikos sveikatai skatinti.
https://www.neuron-eranet.eu/projects/EnviroMood/
| |
|
Genų redagavimas aceruloplazminemijos fenotipo korekcijai žmogaus iPSC ir pelės modeliuose
Lietuvos-Taivano dvišalė programa, vykdoma Lietuvos mokslų tarybos ir Taivano nacionalinės mokslų ir technologijų tarybos, 2024-2026
Aceruloplazminemija (ACP) yra reta autosominė recesyvinė suaugusiųjų liga, kuriai būdingas ceruloplazmino (CP) trūkumas. CP yra baltymas, kuris kraujyje suriša varį ir yra būtinas sisteminei geležies pernašai ir homeostazei. CP pasižymi feroksidazės aktyvumu, kuris kritiškai svarbus geležies pašalinimui iš įvairių ląstelių. CP trūkumas lemia perteklinės geležies kaupimąsi įvairiuose organuose, ypač kasoje, kepenyse ir smegenyse. Ši būklė gali sukelti diabetą, kepenų ligas bei progresuojančius neurologinius simptomus, tokius kaip judėjimo sutrikimai, kognityvinių funkcijų silpnėjimas ir psichiatriniai sutrikimai. Šiuo metu nėra jokio efektyvaus ACP gydymo. ACP pacientams taikoma geležies chelatorių terapija deferoksaminu, deferipronu ar deferasiroksu, siekiant sumažinti geležies perteklių susikaupusį organuose ir taip palengvinti klinikinius simptomus. Tačiau trumpa geležies chelatorių gyvavimo trukmė kraujyje, ribotas gebėjimas pereiti kraujo-smegenų barjerą ir stebimi šalutiniai poveikiai riboja jų terapinio taikymo sėkmę. ACP gydymui buvo išbandyta ir pakaitinė fermentų terapija (ERT), tačiau ji apsiribojo tik humoraliniu paciento atsaku ir jos ilgalaikio efektyvumo klinikinių įrodymų nepakanka. Šiame projekte mes sukursime humanizuotą ACP pelių modelį ir naudosime anksčiau išvestas ACP pacientų indukuotas pluripotentines kamienines ląsteles, kad sukurtume ACP genų terapijos metodiką, paremtą naujausiais genų redagavimo įrankiais, herpes simplex virusiniais vektoriais ir lipidų nanodalelių technologijomis. Šio projekto tikslas yra priartėti prie neišgydomos ACP ligos išgydymo ar bent jau pasiūlyti efektyvų alternatyvų palaikomąjį gydymą. Projekto metu išvystytos technologijos reikšmingai prisidės ir prie kitų genetinių ligų gydymo pasitelkiant CRISPR preklinikinių tyrimų.
| |
PANERIS: Europos neuromokslinių tyrimų infrastruktūros tinklo ir paramos pajėgumų stiprinimas
Horizon Europe Pathways to Synergies (HORIZON-WIDERA-2023-ACCESS-04-PANERIS), 2024-2026
PANERIS siekia didinti neuromokslinių tyrimų ir inovacijų (MTI) pajėgumus Widening šalyse, daugiausia dėmesio skiriant nutukimo ir priklausomybių poveikiui smegenų sveikatai per visą gyvenimą. Šiuo projektu siekiama atliepti svarbiausius visuomenės sveikatos iššūkius taikant tarpdisciplinį požiūrį, gerinant šių būklių supratimą ir kuriant veiksmingas intervencijos strategijas. PANERIS veikia kaip koordinavimo ir paramos platforma, stiprinanti neuromokslinių tyrimų tarptautinimą ir konkurencingumą Lietuvoje, Lenkijoje ir Portugalijoje. Bendradarbiaudama su pirmaujančiu tyrimų institutu Ispanijoje, PANERIS stiprina dalyvaujančių šalių MTI infrastruktūrą, skatina bendradarbiavimą ir stiprinimą bendruosius universitetų darbuotojų gebėjimų, siekiant ekscelencijos rezultatų neuromokslinių tyrimų ir inovacijų srityje.
| |
Genų redagavimo įrankių taikymas monogeninėms lizosominėms kaupimo ligoms
Lietuvos moklsų tarybos konkursinė doktorantūra, 2023-2027
Lizosominės kaupimo ligos apima apie 70-ti es paveldimų ligų, sukeliamų lizosominių genų defektų grupę. Šių būklių patofiziologija yra sudėtinga, pažeidžia keletą organų sistemų ir daugumoje atvejų paveikia nervų sistemą. Šiuo metu, šių ligų gydymo strategijomis siekiama sumažinti simpomų sunkumą ir atidėti ligos progresavimą, bet turimomis terapijomis išgydyti jų nėra įmanoma. Dauguma lizosominių kaupimo ligų yra monogeninės ir jas sukeliančios mutacijos paprastai yra taškinės missense ar nonsense tipo mutacijos arba mažos delecijos ar insercijos. Didelės apimties genų pokyčiai (didelės delecijos, insercijos, duplikacijos ar sudėtingi persitvarkymai) yra reti. Dėl šių priežasčių lizosominės kaupimo ligos yra tinkamas taikinys kuriant personalizuotą terapiją, pagrįstą CRISPR/Cas genų redagavimo technologija. CRISPR/Cas „genų žirklių“ atradimas atvėrė galimybes taikyti šiuos išskirtinai taiklius molekulinius įrankius žmogaus paveldimų ligų gydymui. Pastaruoju metu aktyviais vystomi pažangūs genų redagavimo įrankiai, kurie gali būti pritaikyti tikslioms transformacijoms, redaguojančioms mutacijas, sukeliančias lizosomines kaupimo ligas. Doktorantūros metu genų redagavimo įrankiai taikomi ląstelių, audinių ir gyvūnų modelinėse sistemose, siekiant pademonstruoti jų galimybes išgydyti šias ligas. Doktorantūros metu gauti koncepciją patvirtinantys rezultatai ateityje taps pagrindu transliaciniams tyrimams, kuriantiems terapijas, galinčias išgydyti lizosomines kaupimo ligas.
| |
Tikslingas CRISPR-Cas sistemų pateikimas į žinduolių nervinės sistemos ląsteles
Lietuvos Respublikos Švietimo, mokslo ir sporto ministerijos programa "Universitetų ekselencijos iniciatyva" (pažangos priemonė Nr. 12-001-01-01-01 "Gerinti mokslo ir studijų aplinką"), 2024-2026
Projektas „EMBL Partnerio institucija“ (Nr. 01.2.2-CPVA-V-716-01-0001), finansuojamas iš Europos Sąjungos struktūrinių fondų lėšų pagal Nr. 01.2.2-CPVA-V-716 priemonę „Ekscelencijos centrų veiklos skatinimas sumanios specializacijos kryptyse“, 2021-2023
Pastaruoju metu nervų sistemos ligų aktualumas nekelia abejonių nei visuomenei, nei tyrėjams. Stebimas grėsmingas tiek neurodegeneracinių ligų, tiek vaikų neurologinės raidos sutrikimų gausėjimas. Palyginti su likusiu kūnu, smegenų gydymas pasižymi išskirtiniais iššūkiais. Neuronai, pagrindinės smegenų ląstelės, būtinos jų funkcijai atlikti, pasiekę savo brandžią būseną nebegali dalintis ir turi labai ribotus regeneracinius pajėgumus, todėl jiems gali būti taikomi ne visi gydymo būdai. Be to, smegenis nuo cirkuliuojančio kraujo apsaugo selektyvus kraujo-smegenų barjeras, kuris dažnai neleidžia vaistams patekti į smegenis ir riboja jų taikymą smegenų sutrikimų atveju. Visgi besivystančios priešakinės technologijos sukuria galimybes ne tik geriau suprasti fiziologines ir patologines smegenų būkles, bet ir bandyti ištaisyti nustatytus trūkumus, palengvinti simptomus ir sustabdyti ar net pašalinti patologiją. CRISPR-Cas sistemų atradimas ir pritaikymas specifiškai redaguojant genus in vivo suteikia naujų galimybių gydyti neuropatologijas genomo lygmeniu. Todėl siekiame pritaikyti CRISPR-Cas terapijas žinduolių smegenims. Tiriame skirtingus pristatymo vektorius, atrenkame tinkamiausius Cas fermentus ir taikome juos pelių modeliuose ir žmogaus smegenų audinyje, atskleisdami jų potencialą klinikiniams tyrimams.
| |
 |
 |