Sintetinių vaistų kūrimo principai

Dalyko pavadinimas

Mokslo kryptis kodas

Kamieninis padalinys

Šakinis padalinys (-iai)

Sintetinių vaistų kūrimo principai

Chemijos inžinerija T 005

Gyvybės mokslų centras

Biotechnologijos Institutas

Dalyko apimtis kreditais

8

Studijų būdas

Kreditų skaičius

Studijų būdas

Kreditų skaičius

paskaitos

0

konsultacijos

1

individualus

6

seminarai

1

Kurso tikslai

Siekiama ugdyti studentų savarankiškumą, kritinį ir analitinį mąstymą bei gebėjimą pristatyti mokslinę informaciją. Studentai susipažins su sintetinių vaistų kūrimo principais, pradedant nuo aktyvaus junginio paieškos ir baigiant aktyvaus junginio tapimu vaistu ir patekimu į rinką.

Pagrindinės temos

Žmogus-ligos-vaistas. Chemijos ir medicinos santykis.

Vaisto sąveika su veikimo vieta (drug binding). Kovalentinė sąveika, joninė arba elektrostatinė sąveika, vandeniliniai ryšiai, hidrofobinė sąveika, Van der Walls sąveika, vandens molekulių vaidmuo sąveikoje.

Vaistų taikinys – baltymai. Fermentai, receptoriai, transporto baltymai.

Fermentai. Sąveikos modeliai: „lock and key“, „induced fit“, „conformational selection“. Fermentų slopiklių tipai: grįžtamieji- konkurenciniai, nekonkurenciniai; negrįžtamieji (pvz. slopikliai savižudžiai), alosteriniai. Kinetika: V_max, k_cat, K_M. Slopiklių giminingumas fermentui, sąveikos stiprumo įvertinimas (ΔG_b, K_d, K_b). Fermentinio aktyvumo slopinimo įvertinimas (K_i, IC₅₀). Izozimai.

Vaisto taikinys- receptoriai. Receptorių tipai. Agonistai, antagonistai, alosteriniai antagonistai, daliniai agonistai, atvirkštiniai agonistai. Agonisto ir antagonisto kūrimo principai. Receptorių sensibilizacija ir desensibilizacija. Sąveikos stiprumo su receptoriumi įvertinimas.

Vaisto taikinys-nukleorūgštys. DNR veikiantys agentai, jų tipai. RNR veikiantys agentai, junginiai veikiantys per ribosomas, “antisense” terapija.

Kiti vaisto taikiniai- riebalai, angliavandeniai.

Biloginiai tyrimo metodai. In vivo, ex vivo, in vitro, in silico testai.

Pirmtako (lead compound) paieška. „Hit“ paieška. Nuo “Hit” prie “Lead”. Testavimas (skreening). Aukšto našumo „skryningas“ (HTS). Fragmentų testavimas (fragment screening). Metodai naudojami testavimui. Biofizikiniai metodai, masių spektrometrija, branduolių magnetinis rezonansas (BMR), kristalografija. Virtualus testavimas (virtual screening). Ankstyvieji toksiškumo įvertinimo metodai. Pirmtako (lead compound) paieškos būdai (pvz. gamtinių išteklių testavimas, kombinatorinė chemija ir t.t.).  

Pirmatko optimizavimas (lead compound optimization). Sąveikos su taikiniu optimizavimas. Funkcinės grupės (pvz. amino, karboksi rūgšties ir t.t.) ir jų vaidmuo optimizuojant sąveiką su taikiniu. Farmakoforo nustatymas. Startegijos naudojamos pirmtako optimizavimui (pvz. žiedo varijavimas, pakaitų ir jų pozicijos varijavimas aromatiniame ir heteroaromatiniame žiede ir t.t.). Izosterinės ir bioizosterinės grupės. Chirališkumas. Patekimo prie taikinio optimizavimas. ADME savybių optimizavimas. Panašumas į vaistą (druglikeness). Lipinski taisyklės. Veber taisyklės. Hidrofilinių/hidrofobinių savybių optimizavimas. Atsparių cheminiam ir fermentiniam degradavimui junginių kūrimas. Toksiškumo mažinimo strategijos. Provaistai ir jų taikymas (pvz. padidinti praeinamumą per membranas, prailginti vaisto veikimą ir t.t.).

Farmakokinetika. Absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas ir pašalinimas (absorption, distribution, metabolism, and excretion -ADME). Pirmo rato metabolizmas (the first pass effect- first-pass metabolism). Per burną naudojami vaistai. Vaisto pasiskirstymas. Farmakokinetiniai parametrai (pvz. išsivalymas (clearance (Cl)), gyvavimo puslaikis, biologinis prieinamumas (bioavailability (F)) ir kt.). Kraujo smegenų barjeras. Vaistų metabolizmas (fazė I, fazė II). Fazė I- oksidacijos reakcijos katalizuojamos P450 fermentų – sočių anglies centrų oksidacija, aminų oksidacija, eterių oksidacija, heteroatomų ir nesočių anglies centrų oksidacija. Kiti svarbūs osidaciniai fermentai- alkoholdehidrogenazės, aldehidodehidrogenazės, esterazės, peptidazės. Fazė II (pvz. metilinimas, sulfato konjugatų susidarymas, glukouronido konjugatų susidarymas ir t.t.). Metabolinis stabilumas.

Kompiuterių taikymas vaistų paieškoje. Dokinimas. De Novo metodas. QSAR- kiekybinė struktūros-aktyvumo priklausomybė. Fizikocheminiai deskriptoriai- hidrofobiškumas- pasiskirstymo koeficientas (P), hidrofobiškumo konstanta (π). Elektroniniai deskriptoriai- Hammett konstanta. Steriniai deskriptoriai- Taft sterinė konstanta. Free-Wilson modelis. Hansch modelis. Craig diagrama. Topliss schema. 3D QSAR.

Vaisto patekimas į rinką. Patentavimas. Cheminio proceso išvystymas. Valstybinė kontrolė. Pagreitintu būdu patenkantys į rinką vaistai. Vaistai našlaičiai. Priešklinikiniai tyrimai. Toksiškumo tyrimai.  In Vivo toksiškumo tyrimai. Metabolinio stabilumo tyrimai. Klinikiniai tyrimai. Fazė I. Fazė II. Fazė III. Fazė IV.

Pagrindinė literatūra

• Graham L. Patrick     An Introduction to Medicinal Chemistry.
• Robert M. Rydzewski    Real World Drug Discovery
• C. Wermuth, D. Aldous, P. Raboisson, D. Rognan  The Practice of Medicinal Chemistry
• J. Holenz   Lead Generation
• Li Di and E. H. Kerns    Drug-Like Properties: Concepts, Structure Design, and Methods

Vertinimo strategija

Vertinimo kriterijai

Egzaminas ir seminaras

Egzaminas iš dviejų dalių. Pirma dalis - egzaminas raštu, tuomet aptarimas žodžiu. Antra dalis - pranešimas seminare. Pranešimo tema orientuota į doktorantūros temos sąsają su vaistų kūrimo procesu.

Vertinimo kriterijai siejami su gebėjimu operuoti bazinėmis žiniomis, mokėjimu jas pritaikyti įvairių uždavinių sprendimui, bei mokėjimu atskleisti savo doktorantūros tiriamąją temą doktorantūros studijų dalyko kontekste.  

Virginija Dudutienė

Patvirtinta Gyvybės mokslų centro Doktorantūros mokyklos Tarybos posėdyje 2021-10-14, protokolo Nr. (4.10)600000-KT-...

Tarybos pirmininkė dr. Daiva Baltriukienė